近年来，我国前列腺癌发病率呈显著上升趋势。据估计，2018年我国前列腺癌新发病例有99322例，死亡病例约51895例[1]。对于前列腺癌的科学诊治是提高我国前列腺癌患者生存率的关键。近两年来转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗模式发生了重大转变，雄激素剥夺治疗（ADT）联合阿比特龙或多西他赛成为一线选择。同时奥拉帕利在DNA修复基因突变患者上取得的重大突破，进一步为患者带来新的治疗选择。目前奥拉帕利的使用仍局限于标准治疗失效的突变患者，然而终末期患者经过长期治疗，身体耐受性进一步下降，阻碍了奥拉帕利的使用。 为此，本文邀请复旦大学附属肿瘤医院朱耀副教授总结了一例复旦大学附属肿瘤医院（以下简称本院）经治的前列腺癌诊疗病例，患者外院初诊为mHSPC，给予全雄激素阻断内分泌治疗。后至本院咨询进一步治疗方案，诊断为mHSPC，高转移负荷（CHAARTED研究），高危（LATITUDE研究），BRCA2胚系突变；目前患者接受奥拉帕利联合阿比特龙治疗20个月，无疾病进展证据，药物耐受性良好。 同时，特别邀请复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授予以点评，从而明确对于转移性激素敏感性前列腺癌患者，如何制定治疗决策以及可能从早期奥拉帕利联合阿比特龙治疗中获得的生存获益。 病例作者 复旦大学附属肿瘤医院 朱耀副主任医师、副教授 ·上海市抗癌协会青年理事会副理事长 ·中国抗癌协会泌尿男生殖系专业委员会青年委员 ·上海市医学会泌尿外科专科分会青年委员 诊疗经过梳理 患者，男，45岁，因尿频、尿急于2017年4月18入外院。既往史：平素体健。家族史：父亲膀胱癌，两位叔叔前列腺癌。 各项检查 → 前列腺特异性抗原（PSA）为606.1 ng/ml； → 直肠指检：前列腺III度大，双侧叶质硬，与直肠可疑黏连；穿刺确诊为“前列腺腺癌，Gleason 4+5，9/10（+），ISUP 5级”； → 盆腔MRI示：前列腺外周带异常信号灶，双侧髂血管旁及盆底淋巴结肿大。腰椎、骨盆及双侧股骨转移可能； → 骨扫描示：全身多发骨转移（见下图）。 诊断 前列腺癌（TxN1M1）。 治疗 2017年5月6日 于外院接受全雄激素阻断内分泌治疗。 2017年8月4日 患者继续来我院咨询治疗方案。行辅助检查示：PSA为22.8 ng/ml，睾酮38 ng/dl；PSMA SPECT-CT示：前列腺癌内分泌治疗中，前列腺原发灶未见放射性摄取增高，腹膜后、两侧髂血管旁淋巴结转移，全身多发骨转移，PSMA高表达。 考虑患者属于高转移负荷的转移性激素敏感性前列腺癌，推荐ADT联合阿比特龙或ADT联合多西他赛化疗；同时考虑患者属于转移性前列腺癌，且早发，家族史显示二级亲属中两位前列腺癌患者，参考NCCN指南和国内专家共识，推荐行基因检测。 患者选择ADT联合阿比特龙治疗。 2017年8月20日 二代基因测序结果显示：胚系BRCA2突变，提示对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂或铂类化疗敏感。 2017年9月27日 疗效评估 2017.12.18复查 患者的PSA降至10.98 ng/ml；PSMA SPECT-CT示：前列腺癌内分泌治疗中，前列腺未见放射性摄取增高，原腹膜后、双侧髂血管旁肿大淋巴结多数消退，仅见左侧髂血管旁小淋巴结，放射性摄取同前相仿；全身多发骨转移同前相仿，放射性摄取同前相仿（见下图）。 2018.3.28复查 患者PSA为3.71 ng/ml，PSMA SPECT-CT示：前列腺癌内分泌治疗中，前列腺体积未见增大，未见放射性摄取增高，原左侧髂血管旁小淋巴结放射性摄取增高程度同前，全身多发骨转移灶同前，放射性摄取增高程度同前相仿（见下图）。 2018.6.28 PSA为2.1 ng/ml，PSMA SPECT-CT示：前列腺癌治疗后，全身广泛骨转移同前，仍见PSMA表达增高。 2018.9.8 PSA为2.17 ng/ml。 2018.12.20 PSA：1.6 ng/ml，PSMA SPECT-CT示：前列腺癌治疗后，全身广泛骨转移同前，仍见PSMA表达增高。期间睾酮均处于去势水平。 2019.2.1 PSA为1.12 ng/ml。 截至目前 该患者病情稳定，不良反应有血红蛋白降低（小于110 g/ml）、疲劳（可自行恢复），轻度ALT/AST升高（使用多烯磷脂酰胆碱胶囊后降至正常），总体耐受性良好。 点评与思考 复旦大学附属肿瘤医院 叶定伟教授 复旦大学附属肿瘤医院副院长、复旦大学前列腺肿瘤诊治研究中心主任，上海市抗癌协会前列腺肿瘤诊治中心主任、中国抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会常务理事和肾癌专家委员会副主任委员、中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组副主任委员、NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长、NCCN前列腺癌、膀胱癌和肾癌亚洲共识第二版的编写专家委员会委员、中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员、国家卫计委全国县域医疗服务能力提升项目前列腺癌工作专家组牵头人、国家自然科学基金终审专家、中华医学科技奖评委、亚太前列腺癌学会（APPS）执行委员、亚洲冷冻治疗学会副主席。 该患者为转移性激素敏感性前列腺癌，高转移负荷（STAMPEDE研究），高危（LATITUDE研究）。最近STAMPEDE研究发布的数据显示该类患者并没有从局部治疗（手术或放疗）中获益[风险比（HR）=1.07，P=0.42）[2]。因此对于该患者的治疗不推荐加用局部手术，建议给予全身治疗。 该患者同时符合CHAARTED研究高转移负荷定义[3]，传统观点认为对于该类患者，初始采用ADT方案，当疾病进展至去势抵抗阶段再给予阿比特龙或多西他赛化疗。但近年来多项大型随机对照试验均表明，对于mHSPC患者早期联合阿比特龙，以及对于高转移负荷的mHSPC患者早期联合多西他赛化疗能够带来显著的生存获益。使得近年来mHSPC患者的治疗模式发生改变，但对于高转移负荷患者，优先选用ADT联合阿比特龙还是ADT联合多西他赛，目前仍无特异性标志物预测疗效差异，尚待进一步探索。参照国内外最新指南[4]，对该患者推荐ADT联合阿比特龙，或ADT联合多西他赛治疗。 Pritchard等人的研究显示转移性前列腺癌患者中约11.8%的患者存在DNA修复基因的胚系突变[5]，我们单中心的数据显示中国人群DNA修复基因胚系突变率约为9.68%[6]。虽然DNA修复基因的突变与肿瘤更强的侵袭性以及不良预后有关，但既往研究表明携带DNA修复基因突变提示对PARP抑制剂和铂类化疗敏感[7,8]。这些研究为DNA修复基因突变患者人群开拓了新的治疗策略，提供了新的治疗选择。 该患者45岁，年龄轻、预期生存时间长，综合考虑联合治疗带来的药物不良反应和可能的生存获益，早期加用PARP抑制剂联合阿比特龙治疗或许是更优的选择，但需严密管理可能出现的不良反应。目前20个月的连续随访表明患者无疾病进展证据，可能从早期奥拉帕利联合阿比特龙治疗中获益。 转移性前列腺癌的治疗模式近年来取得一系列重大突破，给患者带来了更长的生存获益。 初发转移患者早期联合治疗的理念愈加深入人心，PARP抑制剂的应用前景也值得期待。然而对于DNA修复基因突变人群的治疗模式，仍然存在困惑之处有待进一步研究的解答。例如，DNA修复基因突变人群从标准治疗路径中的获益似乎与非突变患者存在差异。最近的一项纳入14例BRCA2突变患者的前瞻性临床研究显示，BRCA2胚系突变患者进入去势抵抗阶段时，一线选择阿比特龙的肿瘤特异性生存时间（CSS）显著优于一线选择多西他赛治疗（33.2个月对17.4个月，P=0.027），但对于其他DNA修复基因突变，包括BRCA1、ATM、PALB2，尚未观察到统计学差异[9]。 既往针对DNA修复基因突变患者标准治疗获益的研究结论仍然存在争议，不同研究结果的差异性与致病性突变的解读差异，致病性突变类型，样本量大小可能存在一定关联。目前多数患者在标准治疗均失效后才接受基因检测，而这些研究的数据提示，在临床实践中基因检测的时机或许需要进一步提前，DNA修复基因突变的早期检出有利于该类患者治疗路径的调整。当然，对于DNA修复基因突变患者，去势抵抗阶段一线使用阿比特龙带来的生存获益是否显著优于多西他赛仍然需要在更多随机对照研究中证实。同时，PARP抑制剂早期联合阿比特龙或多西他赛能否延长患者总体生存也有待进一步探索。 参考文献： [1] BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I等. 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